Гравитационная фармакология лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему

GRAVITATIONAL PHARMACOLOGY OF DRUGS AFFECTING RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERONE



Е.Н. Зайцева
А.В. Дубищев
Ye.N. Zaitseva
A.V. Dubishchev
13zen31@mail.ru
13zen31@mail.ru
доцент кафедры фармакологии имени з.д.н. РФ профессора А.А. Лебедева ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, доктор медицинских наук
зав. кафедрой фармакологии имени з.д.н. РФ профессора А.А. Лебедева ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России (г. Самара), доктор медицинских наук, профессор
senior lecturer, the Department of Pharmacology, prof. Lebedev Samara State Medical University, Doctor of Medicine
Head of the Department of Pharmacology, prof. Lebedev Samara State Medical University, Doctor of Medicine, professor
г. Самара
г. Самара
Samara
Samara

Ключевые слова:

  • почки
  • экскреторная функция почек
  • ингибитор ангиотензинпревращающего фермента каптоприл
  • блокатор ангиотензиновых рецепторов лозартан
  • гравитационное воздействие
  • гравитационная терапия
  • Keywords:

  • kidneys
  • excretory renal function
  • angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril
  • angiotensin receptor blocker losartan
  • gravitational action
  • gravitational therapy
  • В экспериментах на белых крысах установлено, что фармакологические средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, на фоне гравитационного воздействия могут существенно изменять свое влияние на экскреторную функцию почек. Выявлено, что ингибитор ангиотензинпревращающего фермента каптоприл при однократном внутрижелудочном введении в эффективной средней терапевтической дозе 7 мг/кг способствует отсроченному изолированному росту калийуреза, однако на фоне гравитационного воздействия +3g в направлении к почкам животного способствует значительному отсроченному росту диуреза и натрийуреза, аналогично гипотиазиду в дозе 20 мг/кг в условиях нормогравитации. В свою очередь, блокатор ангиотензиновых рецепторов лозартан в аналогичной дозе в условиях нормогравитации способствует ускоренному и отсроченному росту калийуреза, а в комбинации с вышеуказанным гравитационным воздействием – отсроченному значительному росту диуреза, салуреза и креатининуреза, аналогично гипотиазиду в условиях гипергравитации.

    It has been discovered during experiments on white rats that the pharmacological agents affecting the renin-angiotensin-aldosterone system under gravitational impact can significantly change their influence on the excretory function of the kidneys. The inhibitor of the angiotensin-converting enzyme captopril under single intragastric administration of an effective average therapeutic dose of 7 mg/kg contributes to the delayed isolated growth of potassiumuresis. However, against the background of gravitational action +3g directed to the kidneys of the animal it contributes to a significantly delayed growth of diuresis and natriuresis, similar to hypothiazide of 20 mg/kg under normal gravity. In its turn, the same dose of angiotensin receptor blocker losartan under normal gravity conditions contributes to accelerated and delayed growth of potassiumuresis, and in combination with the above-mentioned gravitational action to a delayed significant increase in diuresis, saluresis and creatininuresis, similar to hypothiazide in hypergravity.

    Обзор статьи

    Сердечно-сосудистые заболевания остаются главной причиной смертности в развитых странах и являются причиной каждой третьей смерти в мире, это составляет 17 миллионов случаев в год. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2020 году количество смертельных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний в мире достигнет 25 миллионов. Ишемия является серьезной проблемой и сопровождает ряд заболеваний, в том числе и почечную патологию [11]. В медицинской практике для лечения сердечно-сосудистой и почечной патологии широко применяются препараты, действующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (далее – РААС). К ним, прежде всего, относят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. По литературным данным, препараты, влияющие на РААС, снижают общее периферическое сопротивление сосудов, концентрацию в крови норадреналина и альдостерона, артериальное давление, давление в малом круге кровообращения, уменьшают постнагрузку на сердце и в отдельных случаях оказывают слабый диуретический эффект [3].
    Однако ряд литературных источников свидетельствует о том, что не только метод фармакотерапии, но и ряд физиотерапевтических методов способен оказывать положительное влияние на системную и локальную гемодинамику [9]. Так, метод гравитационного воздействия (гравитационной терапии), разработанный учеными Самарского государственного медицинского университета во главе с ректором академиком РАН Г.П. Котельниковым, уже достаточно широко применяется в отдельных отраслях медицины (ортопедия, травматология, хирургия, гинекология и другие) для стимуляции регионального кровотока и регенераторных процессов [10].
    В более ранних исследованиях сотрудниками кафедры фармакологии Самарского государственного медицинского университета был подвергнут скринингу ряд режимов гравитационного воздействия: +2g, +3g и +4g в направлении вектора центробежного ускорения к почкам, от почек, к голове и к хвосту животного в течение 5, 10 и 15 минут [2]. В результате было установлено, что гравитационное воздействие 3g в направлении вектора центробежного ускорения к почкам животного в течение 10 минут способствует развитию как ускоренного, так и отсроченного диуреза за счет стимуляции клубочковой фильтрации и угнетения канальцевой реабсорбции, а, следовательно, является оптимальным в плане стимуляции экскреторной функции почек [7].
    Также было установлено, что лекарственные средства разных фармакологических групп на фоне гравитационного воздействия усиливают свое стимулирующее влияние на экскреторную функцию почек как в обычных условиях, так и при экспериментальной патологии. Так, различные диуретики в зависимости от своего механизма и локализации действия на фоне однократного 10-ти минутного повышенного гравитационного воздействия +3g в направлении вектора центробежного ускорения к почкам животного в разной степени увеличивали свой мочегонный эффект. Примечательно, что у сильных диуретиков (фуросемид) в меньшей степени возрастал диуретический эффект, а у слабых (эуфиллин) – в большей степени. Причем, препараты, обладающие только клубочковым компонентом механизма мочегонного действия (эуфиллин), в комбинации с гравитационным воздействием начинали дополнительно проявлять канальцевые эффекты, в то же время препараты, обладающие исключительно канальцевым компонентом механизма мочегонного действия (гипотиазид, диакарб), в сочетании с гипергравитацией проявляли дополнительно клубочковые компоненты механизма мочегонного действия [5].
    Особое внимание следует обратить на иммуносупрессивные средства, в условиях нормогравитации вызывающие антидиурез. Данные препараты на фоне гравитационного воздействия проявляли диуретические свойства как в норме, так и при экспериментальной хронической нефропатии [6]. Следовательно, гравитационная терапия изменяет механизм действия фармакологического средства, усиливает его стимулирующее влияние на выделительную функцию почек, а, значит, способствует появлению нефропротекторных и дезинтоксикационных свойств у лекарственных препаратов.
    Вопрос о влиянии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов на экскреторную функцию почек в обычных условиях и под действием повышенной гравитации в настоящее время является малоизученным и недостаточно освещенным в литературных источниках. В связи с этим целью данного исследования явилось изучение влияния каптоприла и лозартана на выделительную функцию почек крыс в условиях нормогравитации и гипрегравитации.
    В работе проведено экспериментальное исследование влияния ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла и блокатора ангиотензиновых рецепторов лозартана в эффективных средних терапевтических дозах 7 мг/кг на экскреторную функцию почек крыс. Эксперименты были проведены на 90 крысах-альбиносах массой 200–220 г с соблюдением положений Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в научных целях (Страсбург, 02.01.1991 г.). Лабораторные животные содержались в виварии на стандартном рационе при свободном доступе к воде. Всего было поставлено 9 серий экспериментов, в том числе 2 – с использованием центрифуги ультракороткого радиуса (см. рисунок) [8]. В качестве препарата сравнения был взят классический диуретик гидрохлоротиазид в эффективной средней терапевтической дозе 20 мг/кг. Изучение влияния фармакологических средств на выделительную функцию почек в обычных условиях проводили стандартным методом [1]. Контрольные животные получали внутрижелудочно 5% водную нагрузку при помощи специального устройства (внутрижелудочного зонда), опытные животные первой группы – фармакологическое средство на фоне аналогичной водной нагрузки, опытные животные второй группы – фармакологическое средство на фоне идентичной водной нагрузки и гравитационное воздействие +3g в направлении вектора центробежного ускорения к почкам животного в течение 10 минут, после чего помещались в обменные клетки для сбора мочи. Опыты по определению влияния препаратов на экскреторную функцию почек на фоне гравитационного воздействия проводились по оригинальной методике, разработанной на кафедре фармакологии Самарского государственного медицинского университета с использованием центрифуги ультракороткого радиуса [4]. Для оценки диуретической активности исследуемых фармакологических средств определяли следующие показатели экскреторной функции почек за 1 час и за 24 часа опыта: диурез, натрийурез и калийурез (методом пламенной фотометрии на ПАЖ-1), креатининурез (фотоэлектроколориметрически на КФК-3).

    Список использованной литературы

    1. Брюханов В.М., Зверев Я.Ф., Лампатов В.В., Жариков А.Ю. Методические подходы к изучению функции почек в эксперименте на животных // Нефрология. 2009. Т. 13. № 3. С. 52–62.
    2. Дубищев А.В., Зайцева Е.Н. Влияние повышенной силы тяжести 3G и 4G на экскреторную функцию почек // Буковинский медицинский вестник. 2012. Т. 16. № 3(63). Ч. 2. С. 125–127.
    3. Ермоленко В.М., Филатова Н.Н., Николаев А.Ю. Ингибиция ренин-ангиотензин- альдостероновой системы и нефропротекция // Нефрология. 2011. Т. 15. № 2. С. 30–42.
    4. Зайцева Е.Н. Способ получения диуреза у лабораторных животных: патент РФ 2494703. Приоритет от 06.02.12 г.; опубл. 10.10.2013 г. 11 с.
    5. Зайцева Е.Н. Анализ влияния эуфиллина, диакарба и апо-триазида на выделительную функцию почек в норме и на фоне гравитационного воздействия // Medline.ru. 2013. Т. 14. Ст. 27. С. 284–294.
    6. Зайцева Е.Н. Экспериментальное обоснование нового подхода к фармакотерапии почечной недостаточности в сочетании с гравитационным воздействием: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН. Самара, 2017. 48 с.
    7. Зайцева Е.Н., Дубищев А.В., Аввакумова Н.П., Меньших Л.Е. Лекарство и гравитация: перспективы исследования эффективности взаимодействия // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2012. Т. 14. № 5(3). С. 723–725.
    8. Зайцева Е.Н., Зайцев А.Р. Устройство для создания повышенных нагрузок на лабораторных животных: патент РФ 112827. Приоритет от 20.09.11 г.; опубл. 10.01.2012 г. 2 с.
    9. Котельников Г.П., Яшков А.В. Гравитационная терапия. М.: Медицина, 2003. 244 с.
    10. Котельников Г.П., Яшков А.В., Махова А.Н. [и др.]. Экспериментальное обоснование гравитационной терапии. М.: Медицина, 2005. 280 с.
    11. Кравченко А.Я., Работская А.Н., Никитина Е.А. Эффективность эналаприла и карведилола при различном исходном уровне функционального почечного резерва у пациентов с эссенциальной и нефрогенной артериальной гипертензией // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2013. Т. 12. № 2. С. 585–589.

    РФ, Ленинградская область, г. Гатчина, ул. Рощинская, д. 5 к.2