Персональная и популяционная фармакология в современной медицине

Personal and population pharmacology in modern medicine



Е.Б. Шустов
E.B. Shustov
shustov-msk@mail.ru
главный научный сотрудник Института токсикологии ФМБА России, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии Санкт-Петербургского химико-фармацевтического университета МЗ РФ, академик РАЕН, лауреат Государственной премии РФ в области науки и техники, доктор медицинских наук, профессор
chief researcher, the Institute of Toxicology, professor, the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, St. Petersburg Chemical-Pharmaceutical University, member of the Russian Academy of Natural Sciences, Laureate of the State Prize of the Russian Federation in Science and Engineering, Doctor of Medicine, professor
г. Санкт-Петербург
St. Petersburg

Ключевые слова:

  • биомаркеры
  • биотрансформация лекарств
  • персонализированная фармакотерапия
  • полиморфизм
  • фармакогенетика
  • Keywords:

  • biomarkers
  • biotransformation
  • personalized pharmacotherapy
  • polymorphism
  • pharmacogenetics
  • В статье рассматриваются основные направления персональной и популяционной фармакологии, связанные с определением генетических маркеров молекулярных мишеней и фармакокинетики лекарственных средств. Показана роль предиктивных и прогностических биомаркеров, биомаркеров ранних эффектов в формировании обоснованных персонализированных программ фармакотерапии широкого круга заболеваний. Конкретизированы механизмы формирования популяционных различий в эффектах лекарственных средств.

    We consider the basic directions in personal and population pharmacology related to identifying genetic markers of molecular targets and drug pharmacokinetics. We show the role of predictive and prognostic biomarkers as well asearly effects biomarkers in shaping sound personalized pharmacotherapy programs for a wide range of diseases. The mechanisms of formation of population differences in the effects of medicinesare specified.

    Обзор статьи

    В настоящее время достижения современной медицинской генетики, геномики и протеомики позволили сделать переход от расшифровки молекулярных механизмов действия лекарственных средств к их конструированию на основе технологий компьютерной визуализации и вычислительных экспериментов по взаимодействию молекул-мишеней и молекул потенциальных лекарственных средств [20]. Молекулярными мишенями при этом чаще всего выступают такие макромолекулы, как белки (структурные белки, рецепторные белки, ферменты), полинуклеотидные комплексы (фрагменты ДНК, РНК), а также генные ансамбли, кодирующие синтез различных белков.
    Различные аспекты популяционной и индивидуализированной (персонифицированной) фармакотерапии преимущественно также связаны с генными ансамблями, кодирующими синтез различных белков. Сфера кодирования при этом становится намного шире и захватывает не только мишени действия лекарств, но и различных факторов транспортировки и биотрансформации лекарств, вовлеченных в лекарственный ответ структур иммунной и нейроэндокринной регуляторных систем.
    Популяционные аспекты фармакотерапии связаны с этногеографическими процессами, путями миграции популяций, закономерностями наследования признаков и «дрейфа» генов, естественным отбором мутаций и полиморфизмов, связанных со сбоями в работе механизмов считывания и репликации генетической информации (например, «вымыванием» в поколениях неблагоприятных для выживания и репродукции генных аллелей).
    Персонализация в современной фармакотерапии основывается на следующем [22]:
    ● целевой выбор фармакологического средства на основе персонального профиля экспрессии генов предрасположенности и учете максимально широкого круга факторов риска;
    ● целевой выбор индивидуальной терапевтической дозы применяемого лекарственного средства, учитывающий персональный профиль аллелей фармакодинамических мишеней и фармакокинетических факторов;
    ● оценка возможных побочных эффектов применения и рисков развития осложнений;
    ● целевой выбор средств сопутствующей терапии, учитывающей взаимовлияния препаратов как на уровне фармакодинамики, так и фармакокинетики.

    Список использованной литературы

    1. Андреева М.Г. Роль полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена в формировании предрасположенности к развитию артериальной гипертензии, особенностях ее течения и выборе гипотензивного препарата в зависимости от генотипа: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Казань, 2003. 21 с.
    2. Бакиров Б.А. Клинико-патогенетическая характеристика и факторы прогноза в развитии и течении хронического лимфолейкоза: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2012. 36 с.
    3. Бочков Н.П., Пузырев В.П., Смирнихина С.А. Клиническая генетика. М., 2011. 592 с.
    4. Валеева Д.Д. Роль генетических полиморфизмов ABCB1 и 2C19 в исходах больных острым коронарным синдромом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Казань, 2013. 24 с.
    5. Игнатьев И.В. Полиморфизм гена MDR1: популяционные и фармакогенетические аспекты: автореф. дис. … канд. биол. наук. М., 2007. 24 с.
    6. Кантемирова Б.И. Клинико-фармакологические подходы к повышению эффективности и безопасности применения лекарственных средств в педиатрической практике: автореф. дис. … д-ра мед. наук. Волгоград, 2013. 47 с.
    7. Комаров А.Л., Шахматова О.О., Ребриков Д.В., Трофимов Д.Ю., Коткина Т.И., Илющенко Т.А., Деев А.Д., Панченко Е.П. Влияние генетических факторов, ассоциированных с тромбозами, на долгосрочный прогноз больных хронической ишемической болезнью сердца // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011. Т. 7. № 4. С. 409–425.
    8. Кукес В.Г., Иванец Н.Н., Сычев Д.А., Псарева Н.А. Фармакогенетика системы цитохрома Р450 и безопасность терапии антидепрессантами // Биомедицина. 2014. № 1. С. 67–80.
    9. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Игнатьев И.В. Клиническая фармакогенетика и практическое здравоохранение: перспективы интеграции // Биомедицина. 2006. № 1. С. 2–15.
    10. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. Фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: от теории к практике // Биомедицина. 2007. № 1. С. 29–47.
    11. Кусаинов Г.Х., Гольдберг В.Е. Колоректальный рак. Опухолевые маркеры и молекулярно-генетические методы диагностики // Сибирский онкологический журнал. 2004. № 2-3. С. 134–148.
    12. Ларина Н.Н., Игнатьев И.В., Чебышев Н.В., Раменская Г.В., Пасхина О.Е. Оптимизация моделирования биотрансформации лекарственных средств цитохромами CYP-системы // Биомедицина. 2007. № 6. С. 48–56.
    13. Литвяков Н.В. Множественная лекарственная устойчивость. Механизмы возникновения и молекулярные маркеры // Сибирский онкологический журнал. 2005. Т. 16. № 4. С. 64–65.
    14. Макарова С.И. Роль полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности противотуберкулёзной терапии: автореф. дис. ... канд. мед.наук. СПб., 2009. 22 с.
    15. Симакова М.А. Ассоциация полиморфизма генов NR3C1 и MDR1 с терапевтической резистентностью и глюкокортикоидной терапией у больных бронхиальной астмой: автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2011. 22 с.
    16. Степанов В.А. Геномы, популяции, болезни: этническая геномика и персонифицированная медицина // Acta naturae. 2010. Т. 2. № 4. С. 18–34.
    17. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 248 с.
    18. Улитина А.С., Сироткина О.В., Пчелина С.Н., Дубина М.В. Фармакогенетическое исследование как основа индивидуализированного подхода к лекарственной терапии // Научно-практический журнал «Клинико-лабораторный консилиум». 2011. № 1. С. 39–43.
    19. Шенин В.А. Генетические механизмы естественной резистентности организма в формировании заболеваемости населения Байкальского региона: автореф. дис. … д-ра биол. наук. Иркутск, 2006. 36 с.
    20. Шустов Е.Б. От исследований in vivo и in vitro к методологии in silico // Вестник образования и развития науки Российской академии естественных наук. 2016. № 2. С. 91–96.
    21. Щеглова Е.В. Клиническое и прогностическое значение полиморфизма некоторых генов-кандидатов и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных, перенесших острый коронарный синдром: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Владикавказ, 2008. 26 с.
    22. Ahlehoff O., Hansen P.R. Cardiovascular pharmacogenomics // Ugeskrift for Laeger. 2009. Vol. 171. Issue 17. P. 1405–1407.
    23. Fujii T., Ota M., Hori H., Sasayama D. Association between the functional polymorphism (C3435T) of the gene encoding P-glycoprotein (ABCB1) and major depressive disorder in the Japanese population // J. Psychiatr. Res. 2012. Vol. 46. № 4. P. 555–559.
    24. Ieiri I. Functional significance of genetic polymorphisms in P-glycoprotein (MDR1, ABCB1) and breast cancer resistance protein (BCRP, ABCG2) // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2012. Vol. 27. Issue 1. P. 85–105.
    25. Ieiri I., Takane H., Otsubo K. The MDR1 (ABCB1) gene polymorphism and its clinical implications // Clinical Pharmacokinetics. 2004. Vol. 43. Issue 9. P. 553–576.
    26. Ising M.A., Lucae S., Binder E. A genomewide association study point to multiple loci that predict antidepressant drug treatment outcome in depression // Arch. Gen. Psychiatry. 2009. Vol. 66. № 9. P. 966–975.
    27. Ma Q, Lu A.Y.H. Pharmacogenetics, Pharmacogenomics, and Individualized Medicine // Pharmacological Reviews. 2011. Vol. 63. № 2. Р. 437–459.
    28. Murphy P.J. The development of drug metabolism research as expressed in the publications of ASPET // Drug Metabolism and Disposition. 2008. Vol. 36. № 6. P. 1977–1982.
    29. Otani K., Aoshima T. Pharmacogenetics of classical and new antipsychotic drugs // Ther Drug Monit. 2000. Vol. 22. № 1. P. 118–121.
    30. Rogers H.L., Bhattaram A., Zineh I. CYP2D6 genotype information to guide pimozide treatment in adult and pediatric patients: basis for the U.S. Food and Drug Administration's new dosing recommendations // J. Clin. Psychiatry. 2012. Vol. 73. № 9. P. 1187–1190.
    31. Shaw O.M., Misso N.L., Shelton B.P., Bhoola K.D. Human genetic variation: A foundation for rational diagnosis and individualized treatment of lung cancer // Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2009. Vol. 7. Issue 2. P. 133–145.
    32. The case for personalized medicine // The Personalized Medicine Coaching / Washington, November, 2006. P. 13.
    33. Walko C.M., McLeod H. Pharmacogenomic progress in individualized dosing of key drugs for cancer patients // Nature Clinical Practice Oncology. 2009. Vol. 6. Issue 3. P. 153–162.
    34. Zhao W., Zhang D., Fakhoury M., Fahd M. Population pharmacokinetics and dosing optimization of vancomycin in children with malignant hematological disease // Antimicrob Agents Chemother. 2014. Mar 24.

    РФ, Ленинградская область, г. Гатчина, ул. Рощинская, д. 5 к.2