Количественная и качественная оценка цитотоксичности антибактериальных глазных капель фторхинолонового ряда in vitro

QUANTITATIVE AND QUALITATIVE ASSESSMENT OF CYTOTOXICITY OF ANTIBACTERIAL EYE DROPS OF FLUOROQUINOLONES IN VITRO



Ю.В. Тахтаев
Т.С. Хинтуба
И.Н. Околов
Yu.V. Takhtaev
T.S. Khintuba
I.N. Okolov
Yurii.Takhtaev@szgmu.ru
Yurii.Takhtaev@szgmu.ru
Yurii.Takhtaev@szgmu.ru
зав. кафедрой офтальмологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения РФ, академик РАЕН, доктор медицинских наук
врач-офтальмолог, аспирант кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения РФ
врач высшей категории, заведующий клинико-бактериологической лабораторией Санкт-Петербургского филиала ФГАУ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. акад. С.Н. Федорова» Министерства здравоохранения РФ, кандидат медицинских наук
head of the Department of Ophthalmology, I. Mechnikov North-West State Medical University, member of Russian Academy of Natural Sciences, Doctor of Medicine
ophthalmologist, candidate for PhD, the Department of Ophthalmology, I. Mechnikov North-West State Medical University
doctor of higher category, head of clinical biological laboratory of St. Petersburg branch of Fedorov Eye Microsurgery Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, PhD in Medicine
г. Санкт-Петербург
г. Санкт-Петербург
г. Санкт-Петербург
St. Petersburg
St. Petersburg
St. Petersburg

Ключевые слова:

  • офтальмологические препараты
  • цитотоксичность
  • оценка цитотоксичности лекарственных препаратов
  • фторхинолоны
  • антибактериальные глазные капли
  • Keywords:

  • ophthalmologic preparations
  • cytotoxicity
  • assessment of cytotoxicity of medicinal preparation
  • fluoroquinolones
  • antibacterial eye drops
  • В настоящее время нет единого мнения о токсичности фторхинолонов. Помимо широты спектра активности антибактериальных препаратов (АБП), а также их фармакодинамических и фармакокинетических особенностей, важным аспектом является безопасность лекарственного средства.
    Цель данного исследования состояла в сравнении общего цитотоксического действия шести антибактериальных глазных капель фторхинолонового ряда c использованием методов in vitro. Исследование показало принципиальную возможность использования культивируемых клеток для сравнительной оценки цитотоксического действия различных офтальмологических препаратов. Установлено, что протестированные АБП могут оказывать цитостатический эффект в условиях in vitro и отличаются по своему цитотоксическому потенциалу.

    Currently there is no single opinion concerning the toxicity of fluoroquinolones. Besides a wide coverage of antibacterial preparations and their pharmacodynamics and pharmacokinetic characteristics, the safety of the preparation is a vital aspect.
    The research is aimed at comparing general cytotoxic effect of six types of eye drops of fluoroquinolones using in vitro methods. The research shows the possibility in principle to use the cultivated cells for comparative assessment of cytotoxic effect of various ophthalmologic preparations. We prove that tested antibacterial preparations can have cytostatic effect in vitro and differ from the point of view of their cytotoxic potential.

    Обзор статьи

    Введение. Выбор антибактериальных глазных капель является важным этапом профилактики послеоперационных инфекционных осложнений.
    Фторхинолоны различных поколений занимали и продолжают занимать существенное место в профилактике эндофтальмитов после проведения офтальмохирургических операций. Глазные капли, содержащие в качестве МНН ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин, достаточно давно используются в офтальмологии. В последние годы из-за развития резистентности микроорганизмов к фторхинолонам «ранних» поколений во многих клиниках мира офтальмохирурги стали использовать в своей практике фторхилоны IV поколения – моксифлоксацин и гатифлоксацин, а также безифлоксацин, который в настоящее время имеет ограниченное применение, пока только в Североамериканским регионе [4]. Помимо широты спектра и активности антибактериальных препаратов (АБП), а также их фармакодинамических и фармакокинетических особенностей, важным аспектом для их выбора является безопасность лекарственного средства. Выбирая антибактериальные глазные капли для профилактики послеоперационных осложнений офтальмохирургических операций, необходимо учитывать возможность возникновения нежелательных реакций, которые могут быть следствием токсического действия препарата на эпителиальные клетки конъюнктивы, роговицы и эндотелий роговой оболочки глаза.
    Оценка цитотоксичности лекарственных препаратов в рамках стандартов Надлежащей лабораторной практики (GLP) является необходимым этапом их исследования на доклиническом этапе [18]. Под цитотоксичностью понимают появление патологических изменений в клетках при действии физических, химических и биологических агентов. В зависимости от силы и мишени воздействия возможна широкая гамма изменений, ограниченная, с одной стороны, цитостатическим эффектом, нарушающим прохождение клетки по клеточному циклу, а с другой стороны – цитоцидным эффектом, ведущим клетку к гибели [17; 20].
    На уровне организма понимание цитотоксичности усложняется, поскольку конечный эффект цитотоксического действия химического вещества на клетки может зависеть от множества различных процессов и факторов [12].
    Анализ научных публикаций, в которых приводятся сравнительные данные по оценке токсического воздействия офтальмологических фторхинолонов на различные клеточные структуры глаза, показал, что в настоящее время нет единого мнения по данному вопросу [8]. В отдельных работах цитотоксичность антибактериальных глазных капель связывают с наличием в их составе бензалкония хлорида (БАХ). Данный консервант, как известно, может оказывать неблагоприятное воздействие на эпителий поверхности глаза и подлежащие структуры [14; 15]. Другие авторы считают, что сама молекула АБП может оказывать цитотоксическое действие [6].
    Цель данного исследования состояла в сравнении общего цитотоксического действия шести антибактериальных глазных капель фторхинолонового ряда, зарегистрированных в Российской Федерации: 1. Ципромед™ (ципрофлоксацин 3 мг/мл; консервант БАХ 0,1 мг/мл; производитель: «Сентисс Фарма Пвт. Лтд.», Индия), далее — «ципрофлоксацин»; 2. Флоксал™ (офлоксацин 3 мг/мл; консервант БАХ 0,025 мг/мл; производитель: «Др. Герхард Манн, Химикофармацевтическое предприятие ГмбХ», Германия), далее – «офлоксацин»; 3. Офтаквикс™ (левофлоксацин 5 мг/мл; консервант БАХ 0,05 мг/мл; производитель: «АО Сантэн», Финляндия), далее – «левофлоксацин (оригинальный)»; 4. Сигницеф® (левофлоксацин 5 мг/мл; консервант БАХ 0,1 мг/мл; производитель «Сентисс Фарма Пвт. Лтд.», Индия), далее – «левофлоксацин (генерик)»; 5. Вигамокс® (моксифлоксацин 5 мг/мл; без консервантов; производитель: «Алкон Лабораториз, Инк.», США), далее – «моксифлоксацин»; 6. Зимар® (гатифлоксацин 3 мг/мл; консервант БАХ 0,05 мг/мл; производитель: «Аллерган Сейлс ЛЛС», США), далее – «гатифлоксацин».

    Список использованной литературы

    1. Данченко Е.О. Оценка цитотоксичности фармацевтических субстанций с использованием клеточных культур // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2012. № 2. С. 22–31.
    2. Еропкин М.Ю., Еропкина Е.М. Культуры клеток как модельная система исследования токсичности и скрининга цитопротекторных препаратов. СПб.: Морсар АВ, 2003.
    3. Курляндский Б.А., Филатов В.А. Общая токсикология. М.: Медицина, 2002.
    4. Околов И.Н., Поляк М.С. Моксифлоксацин как средство профилактики и лечения инфекции глаз // Новое в офтальмологии. 2011. № 3. С. 64–71.
    5. Романова С.Г., Серебренникова Г.А., Штиль А.А. Синтез, изучение цитотоксических свойств и гемолитической активности катионных глицеролипидов алкильного типа // Вестник МИТХТ. 2008. № 3 (5). С. 101–105.
    6. Ayaki M., Iwasawa A., Soda M. [et al.]. Cytotoxicity of five fluoroquinolone and two nonsteroidal anti-inflammatory benzalkonium chloride-free ophthalmic solutions in four corneoconjunctival cell lines // Clinical Ophthalmology. 2010. № 4. Р.1019–1024.
    7. Ayaki M., Iwasawa A., Niwano Y. In vitro assessment of the cytotoxicity of six topical antibiotics to four cultured ocular surface cell lines // Biocontrol Sci. 2012. Jun. № 17 (2). Р. 93–99.
    8. Bezwada P., Clark L., Schneider S. Intrinsic cytotoxic effects of fluoroquinolones on human corneal keratocytes and endothelial cells // Current Medical Research and Opinion. 2008. № 24. Р. 1–6.
    9. Cutarelli P., Lass J., Lazarus H. [et al.]. Topical fluoroquinolones: antimicrobial activity and in vitro corneal epithelial toxicity // Curr Eye Res. 1991. Jun. № 10 (6). Р. 557–563.
    10. Dart J. Corneal toxicity: the epithelium and stroma in iatrogenic andfactitious disease // Eye. 2003. № 17. Р. 886–892.
    11. Han K., Chung W., Kim T. [et al.]. Epithelial wound healing after cataract surgery comparing two different topical fluoroquinolones // Yonsei Med J. 2014. № 55 (1). Р. 197–202.
    12. Johnson P.J., Marshall W.J., Bangert S.K. [et al.]. Acute and chronic liver disease. Metabolic and Clinical Aspects // Clinical Biochemistry. Churchill livigstone. 1995. Р. 237–256.
    13. Kaji Y., Oshika T. Fluoroquinolone Toxicities to Corneal Endothelial Cells. Atarashii Ganka // Journal of the Eye. 2007. № 24 (9). Р. 1229–1232.
    14. Kim S., Lim J., Choi J. [et al.]. Comparison of antibiotic effect and corneal epithelial toxicity between levofloxacin and moxifloxacin in vitro // Cornea. 2007. № 26. Р. 720–725.
    15. Oum B., Kim N., Lee J., Park Y. Effects of fluoroquinolone eye solutions without preservatives on human corneal epithelial cells in vitro // Ophthalmic Res. 2014. № 51 (4). Р. 216–223.
    16. Sakurai M., Hatou S., Mochizuki H. In vitro effects of fluoroquinolones on corneal epithelial cells and keratocytes // Atarashii Ganka. 2006. № 23. Р. 1209–1212.
    17. Sturgill M.G., Lambert G.H. Xenobiotic induced hepatotoxicity: mechanisms of liver injury and methods of monitoring hepatic function // Clinical Chemistry. 1997. № 43 (8). Р. 1512–1526.
    18. Tweedale A.C. Uses of «Good Laboratory Practices» by regulated industry and agencies, and the safety of bisphenol // A. J. Epidemiol. Community Health. 2011. № 65 (6). Р. 475–476.
    19. Watanabe R., Nakazawa T., Yokokura S. [et al.]. Fluoroquinolone antibacterial eye drops: effects on normal human corneal epithelium, stroma, and endothelium // Clinical Ophthalmology. 2010. № 4. Р. 1181–1187.
    20. Zimmerman H.J. Hepatotoxicity: The adverse effects of drugs and other chemicals on the liver. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 1999.

    РФ, Ленинградская область, г. Гатчина, ул. Рощинская, д. 5 к.2